ISC23丨不良妊娠结局后早发脑血管疾病风险升高

ISC23丨不良妊娠结局后早发脑血管疾病风险升高，肝纤维化与所在社区贫富对卒中风险的影响

脑血管病，特别是脑卒中，是神经系统常见的危急重症，对于脑血管病的发病原因的探索是临床一直以来关注的重点。流行病学调查显示，脑血管病的危险因素分为可干预和不可干预两大类。如能对一些确定的可改变的危险因素进行有效地干预，可有效降低脑血管病的发生率和死亡率。本刊在2023年国际卒中大会（ISC）上挑选了部分关于脑血管病风险因素的研究，整理如下。

不良妊娠结局后早发脑血管疾病的风险:一项基于人群的队列研究

不良妊娠结局（APO）是指与妊娠、分娩相关并发症对孕产妇和胎儿近期与远期的影响。APO是一泛指名词，对胎儿影响主要是流产、死胎、胎儿生长受限（FGR）和出生缺陷等；而对孕产妇的主要影响为产后出血、子宫切除和孕产妇死亡等；以及对孕产妇、婴幼儿远期的影响。APO增加了孕产妇患脑血管疾病的风险，但是缺乏包括APO和卒中时间的纵向数据。假设APO与首次卒中发生时的年龄较轻有关，对复发性APO（rAPO，定义为>1次妊娠合并APO）患者影响更大。

研究者分析了来自FinnGen研究的纵向芬兰全国健康注册数据，纳入1969年注册数据建立后分娩的女性。APO定义为受妊娠期高血压、先兆子痫、子痫、早产、小于胎龄儿（SGA，出生体重<同胎龄体重的第10百分位以下的婴儿）或胎盘早剥影响的妊娠。卒中定义为因缺血性卒中、非创伤性脑出血或蛛网膜下腔出血或短暂性脑缺血发作（TIA）而首次住院，不包括妊娠期或产后1年内的卒中。卒中和APO的诊断在队列中得到验证。创建Kaplan Meier生存曲线、Cox模型和logistic模型来评估APO和未来卒中发生风险之间的关系，并校正人口统计学和心血管危险因素。

分析样本中纳入了130,764例受试者，共285,545名新生儿，其中14.9%的受试者发生过1次APO妊娠，2.8%经历过rAPO。发生过0次、1次或≥2次APO妊娠女性首次发生卒中的年龄KM生存曲线见图1。发生过APO的女性患肥胖症、高血压、高脂血症、心脏病和偏头痛的比例更高。首次卒中发生的中位年龄，无APO者为58.5岁，有1次APO者为54.6岁，有rAPO者为51.3岁。在校正模型中，与无APO者相比，APO女性卒中发生年龄更低（1 APO：校正HR=1.2，95% CI：1.1-1.3；rAPO：校正HR=1.4，95%CI：1.2-1.6）。与无APO者相比，rAPO者在45岁前发生卒中的风险是后者的2倍（校正OR=2.1，95%CI：1.5-2.8）。

图1. 0次、1次或≥2次APO妊娠女性首次发生卒中的年龄KM生存曲线

这项研究表明，发生过APO的女性早发性脑血管疾病风险更高，其中rAPO患者发病最早，风险最大。

肝纤维化、载脂蛋白E和出血性卒中风险：一项队列分析

肝硬化与出血性卒中（HS）风险增加相关。肝纤维化是肝硬化的先兆，通常是一种无症状的疾病。假设肝纤维化与HS风险增加相关。此外，由于载脂蛋白E2（ApoE2）和E4（ApoE4）与HS相关，且由于肝源性外周ApoE4可能破坏内皮完整性，本研究评估了这些亚型的影响。

研究者使用英国生物库研究（UK Biobank Study）进行了队列分析，该研究在2007年前瞻性地招募了成人受试者，并进行持续随访。排除了HS或血小板减少症受试者。使用经验证的Fibrosis-4评分来定义肝纤维化。根据住院和死亡登记数据，在英国生物库中获取主要结果，即HS事件（颅内或蛛网膜下腔出血）。使用Cox比例风险模型来评估肝纤维化与HS的相关性，同时校正HS危险因素（人口统计学、收缩压、血红蛋白A1c、总胆固醇、BMI、吸烟和饮酒状态、抗血栓药物的使用）。ApoE2和ApoE4的作用改变通过相互作用项和分层分析进行评估。

在453251例受试者中，平均年龄为57岁，54%为女性。大约2%患有肝纤维化，16%使用抗血栓药物，29%为ApoE4携带者，15%为ApoE2携带者。在校正的Cox模型中，肝纤维化与HS风险增加相关（HR=2.17；95% CI：1.51-3.12）（图2）。相比其他人群（HR=2.18；95% CI：1.47-3.24，交互作用P=0.05），这种关系在ApoE4纯合子中表现得更强（HR=8.27；95%CI：2.30-29.73）。ApoE4携带者状态、ApoE2携带者状态和ApoE2纯合子没有改变这种关系（交互作用P>0.20）。

图2.肝纤维化的累积HS发生率

这项研究表明，肝纤维化与HS风险增加相关，在ApoE4纯合子人群中可能更明显。

社区剥夺和多基因因素对急性缺血性卒中的影响

关于健康的社会性决定因素和导致急性缺血性卒中（AIS）的遗传危险因素之间的相互作用，至今仍知之甚少。这项名为All Of Us的研究假设，社区剥夺（一个地理指标，包括几项关乎健康的社会性决定因素）改变了遗传变异对AIS风险的影响。

研究者分析了来自美国大型人群研究All Of Us的数据。使用观察性医疗结果合作代码确定了AIS病例。使用剥夺指数来评估社区剥夺情况。剥夺指数是从美国社区调查的6个指标中得出的集合变量，分为3等分。通过一个多基因风险评分来模拟多基因因素对AIS的影响，该评分包括530个已知的心脏代谢危险因素的遗传风险变异。使用多变量逻辑回归将AIS风险建模为社区剥夺和多基因风险的函数，使用乘积项测试相互作用。

在目前纳入All of Us研究的372397例受试者中，147492人有可用的遗传和剥夺指数数据，包括3201例（2.2%）卒中。社区剥夺和多基因风险评分与AIS风险独立相关（均P<0.05）。研究者发现社区剥夺和多基因风险之间存在显著的相互作用（相互作用P=0.02，图3）：在社区剥夺程度较低的地区，多基因风险评分与AIS风险显著相关（OR=1.08，95% CI：1.02-1.15；P=0.01），但在中度和高度剥夺的地区，多基因风险评分与AIS风险无关（均P>0.05）。

图3. 遗传易感性与社区剥夺程度对于卒中风险的影响

目前的数据表明，生活在社区剥夺程度较低的地区的人群，更容易受到多基因变异的影响。据此，研究者推测，在高度贫困的地区，几个已知导致AIS高风险的健康社会决定因素稀释了遗传危险因素的影响。

​来源
1. Eliza C Miller. Risk Of Early Onset Cerebrovascular Disease After Adverse Pregnancy Outcomes: A Population Based Cohort Study（abstract 29）

​2. Neal S Parikh. Liver Fibrosis, Apolipoprotein E, And Hemorrhagic Stroke Risk: A Cohort Analysis.（abstract 34）

​3. Cyprien Rivier.Neighborhood Deprivation And Polygenic Contribution To Acute Ischemic Stroke: Results From The All Of Us Research Program（abstract 32）