ESMO临床实践指南

近日，“ESMO临床实践指南 （CPG）：癌症患者静脉血栓栓塞症（VTE）的管理”发布，指南以易于实施为重点，给出了预防和治疗癌症患者 VTE的建议。

指南亮点

癌症相关血栓形成（CAT）是癌症患者发病和死亡的主要健康问题之一。

手术和抗肿瘤治疗药物对患者血栓形成风险有较大影响。

使用经验证的风险模型，可考虑对高危门诊癌症患者进行一级血栓预防。

抗凝治疗对癌症患者VTE有效，但可能增加出血风险。

低分子肝素（LMWH）或直接口服抗凝药（DOAC）是治疗癌症相关血栓形成的有效疗法，通常也是较安全的选择。

血栓栓塞症是癌症患者的主要健康问题，是仅次于癌症本身的主要死因，虽然在很大程度上可预防。高凝状态是癌症的标志，由激活血液凝固癌细胞的特定促血栓形成特性诱导（图 1）。

图1 癌症相关的高凝状态和血栓形成

在所有年龄组患者中，癌症患者发生VTE的风险均高于非癌症患者。在过去二十年里，癌症患者发生VTE的风险是一般人群的9倍。VTE癌症患者的死亡率比无VTE患者高2-3倍。此外，实体瘤患者VTE事件的抗凝治疗很复杂，因为这类患者在抗凝治疗期间血栓复发和出血的风险都会增加。

血栓风险因癌症类型而异。接受手术切除癌症患者在围手术期和术后发生VTE的风险明显高于非恶性疾病接受手术的患者。社区中CAT实际负担通常由常见恶性肿瘤导致。与患者相关的风险因素，包括合并症，例如心血管疾病或心血管风险因素（糖尿病、高血压、肥胖、血脂异常）都会增加CAT风险。

静脉血栓栓塞症的诊断

VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。下肢深静脉血栓的临床表现有红、压痛、肿胀、凹陷性水肿等。PE的临床表现包括呼吸困难、胸痛、咳嗽、心动过速、发绀、头晕、昏厥和出汗过多。VTE的诊断不能仅依赖于临床表现。

图2 一般人群疑似DVT和PE的诊断流程

图3 癌症患者疑似DVT和PE的诊断流程

与一般人群不同，癌症患者采用临床决策模型和 D-二聚体检测的表现较差。因此，对于癌症患者，应考虑直接进行加压超声检查（CUS）和计算机断层扫描肺血管造影（CTPA）（图 2）。

建议

• 在癌症患者中，在不使用临床预测模型和D-二聚体水平的情况下，建议对于疑似DVT患者，直接通过CUS进行诊断；对于疑似 PE患者，直接通过CTPA进行诊断 [I, A]。

VTE的一级预防

外科手术中的血栓预防：

在任何外科手术之前，包括癌症手术，都应评估血栓形成和出血风险。应考虑以下因素：患者风险因素，例如通过风险评估模型（RAM），包括Caprini评分）等；干预类型（较小手术=持续时间<45分钟的开放手术或腹腔镜手术；或较大手术=持续时间>45分钟的开放手术或腹腔镜手术）、血栓预防的禁忌症（例如活动性出血、急性肝炎或获得性血友病、未控制的高血压、急性中风、血小板计数<25,000 μl、在接下来的12小时或前4小时内进行腰椎穿刺或脊髓/硬膜外麻醉、适用于其他适应证的其他抗凝治疗）。

血栓预防的药物疗法和机械疗法：

表 1 癌症患者预防VTE的选择

多发性骨髓瘤（MM）患者发生 VTE 的风险受以下因素影响：

MM 的特征（例如诊断后时间、异常蛋白血症的水平和类型）、骨髓瘤疗法（例如使用免疫调节药物高剂量地塞米松、多药化疗或蒽环类药物）、与患者相关的内在危险因素（如肥胖、心血管疾病或心血管危险因素、年龄）、其他触发风险因素（例如，中心静脉导管、促红细胞生成素或其他集落刺激因子的使用、近期因急性内科疾病或外科手术住院）。因缺乏MM患者血栓预防的具体临床试验，预防建议主要来自实体瘤，接受免疫调节性亚胺药物（IMiD）的患者除外。

建议

外科手术中的血栓预防：

• 除非有高出血风险禁忌症，对于接受大型癌症手术的患者，一般推荐使用LMWH（首选）或普通肝素（UFH）作为VTE药物预防选择 [I，A]。磺达肝癸钠可作为备选方案 [II, C]。

• 当有VTE药物预防禁忌症时（例如出现活动性出血时），建议使用间歇充气压缩泵（IPC）或梯度压力弹力袜（GCS）等机械方法作为替代方案 [II，B]。对于VTE风险极高的患者，机械方法可与药物预防联合使用 [II, C]。

• 根据肝素类型和剂量，建议癌症手术患者在术前2-12小时使用LMWH或 UFH进行血栓的药物预防[II, B]。

• 如果既定LMWH已批准了几种预防剂量，建议使用最高预防性剂量（每日1次）或 5000 IU UFH（每日3次）[II, A]。

• 接受较大癌症手术的患者应在术后至少10天接受血栓的药物预防 [I，A]。对于接受开腹手术或盆腔手术或腹腔镜结直肠癌手术的癌症患者，建议使用 LMWH将术后VTE预防延长 4 周 [I，A]。

非手术癌症患者VTE的预防：

• 关于CAT的患者教育材料，包括危险因素、体征和症状以及积极生活方式因素的信息，应是所有计划接受全身抗肿瘤治疗门诊患者信息的组成部分 [III，A]。

• 应为癌症患者提供CAT风险评估，并在有机会时讨论患者的特殊风险 [III，B]。

• VTE风险评估应基于经验证的风险评估模型（RAM），例如霍拉纳评分模型 （KRS）、COMPASS-CAT或Vienna-CATS评分 [III, C]。

• 建议将6个月时VTE预估风险>8%-10%作为讨论一级血栓预防的阈值 [II, C]。在KRS≥2患者中观察到上述风险时，可以分别使用Vienna-CATS评分和COMPASS-CAT评分单独评估。

• 对于接受一线全身抗肿瘤治疗的非卧床胰腺癌患者，可考虑给予较高剂量LMWH（150/IU/kg 达肝素钠或 1 mg/kg 依诺肝素钠），至多3个月 [II, C]。

• 对于开始抗肿瘤全身治疗且具有高血栓形成风险的门诊癌症患者，可考虑使用阿哌沙班、利伐沙班或LMWH（最多6个月）进行一级血栓预防 [I，B]。

• 对于因急性内科并发症而卧床的住院癌症患者，推荐使用LMWH、UFH [I, B] 或磺达肝癸钠 [II, B] 预防血栓。

• 若担忧DOAC的安全性且认为患者具有有临床意义的VTE风险，可考虑给予常规一级血栓预防剂量的LMWH [II, C]。

MM患者

• 应为所有MM患者提供VTE风险评估，并在有机会时讨论患者的特殊风险 [III，B]。

• 计划接受或已接受IMiD的MM患者应使用 IMWG/NCCN评分评估VTE风险（表2） [III，B]。

• 对于接受IMiD联合低剂量地塞米松治疗且没有其他危险因素的MM门诊患者，推荐使用阿司匹林（100 mg/天）[III，B]。

• 对于被分类为VTE高风险的MM门诊患者，建议使用LMWH进行3-6个月的药物预防 [II，B]。

• 应根据个体患者情况考虑延长血栓的预防治疗 [IV，B]。

• 阿哌沙班（2.5 mg bd）或利伐沙班（10 mg od）是肌酐清除率（CrCl）>30 ml/min且对 LMWH有禁忌症或不耐受LMWH患者的潜在选择 [IV, C]。

表2 IMWG/NCCN VTE风险评估及MM患者的选择

CAT的治疗

CAT的治疗方案见表3。CAT的治疗通常分为急性期（acute phase，确诊后的前5-10天）、亚急性期（长期阶段，long-term，前3-6个月）和慢性期（延长阶段，extend phase，6个月以上）（图3）。

表3 癌症患者CAT的治疗选择

图3 CAT分类与治疗

图4 CAT的治疗方案

偶发性CAT：

在癌症患者中，约一半病例在癌症分期或评估癌症治疗反应的常规影像学扫描时偶然性地诊断出VTE。

特殊人群：

数据支持主要来自非癌症人群的回顾性研究（图 5）。

图5 特殊人群CAT的治疗

肾功能不全患者：

与肾功能正常患者相比，肾功能损伤VTE患者在抗凝治疗期间发生大出血和复发性VTE的风险更高。

肥胖患者：

主要基于来自观察性和回顾性研究的有限数据，建议对于超重（>120 kg或体重指数>40 kg/m 2）的患者，使用LMWH的剂量应根据实际体重计算，无需考虑最大剂量。

血小板减少症患者：

对于持续、严重的血小板减少症（<50,000/μL）患者，已根据血栓形成复发或扩大的潜在风险提出了两种管理策略。对于血栓进展风险高的急性VTE患者，可考虑全剂量抗凝联合血小板输注支持，以血小板计数>40-50,000/μL为目标。若血栓形成进展风险很低，若血小板计数低于 25,000/μL，则可考虑使用中等剂量至预防剂量LMWH并暂停抗凝治疗。对于血小板计数>50,000/μL 的患者，应考虑全剂量抗凝治疗。

建议

• 在CAT患者中，LMWH、UFH、磺达肝癸钠、阿哌沙班或利伐沙班被推荐用于急性期的治疗[I，A]。LMWH优于UFH或磺达肝癸钠 [V, A]。UFH考虑用于患有严重肾功能损伤的CAT患者（定义为 CrCl <30 ml/min）[IV, C]。

• 至少6个月的长期抗凝治疗包括LMWH、阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班，均优于维生素K拮抗剂（VKA）[I，A]。若LMWH或口服Xa因子抑制剂不可及，可使用 VKA [IV, C]。

• 在管腔型胃肠癌患者中，LMWH是治疗CAT的首选 [II, B]。类似情况可能适用于尿路上皮癌患者 [II, B]。口服Xa因子抑制剂的使用应考虑患者偏好 [IV, C]。

• 对于胃肠道出血高风险的患者，例如活动性十二指肠溃疡患者或接受P-糖蛋白和CYP3A 强抑制剂或诱导剂的患者，首选LMWH [IV，B]。专家组认为，关于Xa因子抑制剂与抗肿瘤全身治疗药物相互作用的证据有限。

• 对于复发血栓形成风险较高且可能超过出血风险的活动性癌症患者，应考虑使用LMWH、阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班或VKA延长抗凝治疗超过最初 6 个月 [III，B]。应定期评估抗凝治疗的风险/获益情况，确保有利的平衡 [IV, C]。

• 对于偶然检测到的VTE，推荐采用与症状性VTE相同的治疗方法 [II，A]。

• 大多数亚段肺栓塞患者建议进行抗凝治疗 [II, A]。

• 对于有高出血风险或单次偶发性亚段肺栓塞且不伴DVT的患者，只要有足够的心肺储备，可考虑观察方法或较短疗程的抗凝治疗 [V, C]。

• 对于有抗凝治疗绝对禁忌症的急性和危及生命的VTE患者，建议置入腔静脉过滤器 [III，B]，或者作为复发VTE或血栓形成扩大患者抗凝治疗的辅助手段，虽然已使用了最佳抗凝治疗 [IV，C]。

成人癌症患者导管相关静脉血栓形成

的预防和管理

中心静脉导管（CVC）通常用于接受静脉化疗或其他抗肿瘤全身治疗或支持治疗的癌症患者。上肢深静脉血栓形成（UEDVT）是CVC的常见并发症。大多数导管相关血栓形成（CRT）无症状且可能不易被发现。CRT的总体发生率预计为14%-18%，其中约5%有症状。

建议

• 不推荐对CRT进行常规药物预防 [II, D]。

• 对于癌症患者的症状性CRT的治疗，推荐进行至少3个月抗凝治疗 [III，A]。推荐使用LMWH，虽然目前缺少抗凝剂间疗效的直接比较数据，VKA或DOAC可考虑作为备选 [IV, C]。

• 如果不需要或已被感染、对抗凝治疗有禁忌症或治疗后血栓扩大导致临床症状恶化，推荐拔除导管[III, B]。

• 对于已完成3个月抗凝治疗的CRT患者，如果患者的出血风险较低，建议延长抗凝治疗直至拔除导管 [IV, C]。

参考文献

Falanga A, Ay C, Di Nisio M, et al. ESMO Guidelines Committee. Venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guideline†. Ann Oncol. 2023 Jan 3:S0923-7534(22)04786-X. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.014. Epub ahead of print. PMID: 36638869.

编辑：Yuna

排版：Yuna

执行：Yuna

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