“枸橼特”论坛（7）：低枸橼酸尿症是肾结石生发生的主要病因

肾结石是医生遇到的最常见的病例之一。据估计，通过正确诊断和预防性治疗潜在的化学性肾结石危险因素，可以预防所有有症状的肾结石。本活动概述了跨专业团队在肾结石评估和管理中的作用。

目标：

描述肾结石的病因。

回顾临床医生诊断低枸橼酸尿症的诊断方法。

总结低枸橼酸尿症患者的初始治疗方案。

概述可用于低枸橼酸尿症的持续管理选择。

“枸橼特”---枸橼酸钾镁肽（柠檬酸钾镁肽）

肾好，尿好，全身好！

介绍

据估计，通过正确诊断和预防性治疗潜在的化学肾结石危险因素，可以预防所有有症状的肾结石。[1][2] 结石病的预防性医学评估和治疗未得到充分利用、不一致且普遍不足。[3] 此外，肾结石患者的生活质量评分显着降低，即使是无症状结石的患者也是如此。[4]

直接和间接成本估计每年超过10亿美元，预计到15年将超过2030亿美元。这是由于导致肾结石的其他相关疾病（如糖尿病和肥胖症、一般人口增长和全球变暖）引起的结石病发病率增加。[5]

尿枸橼酸盐排泄量低（低枸橼酸尿症）是肾结石最常见、可治疗的原因之一。布斯比和亚当斯在1934年首次报道了这一点，后来在1941年由基辛和洛克斯证实。这些信息在很大程度上被忽视或归因于柠檬酸盐的细菌消耗，直到1962年霍奇金森首次提出低枸橼酸尿症是肾结石患者独特的泌尿化学疾病。[6]

低枸橼酸尿症被正式定义为每天少于 320 毫克的尿柠檬酸盐排泄量，但这一定义受到许多专家的质疑，因为它是基于对普通人群大量 24 小时尿液检查的统计分析，而不是饱和度、过饱和度、pH 值、结晶点、结石化学成分或预防尿结石所需的最低浓度。[7][8]目前，标准实验室报告中没有报告柠檬酸盐等尿液化学物质的“最佳”水平。

据估计，在所有结石形成者中，约有 30%（10% 至 60%）发现低枸橼酸尿症，但这会根据所用低枸橼酸尿症的特定定义和结石类型而有所不同。[9] 它是唯一的、可识别的结石，在所有钙结石形成患者中促进化学异常，并且在大约一半患者中是与其他代谢问题相关的促成因素。

病因学

在正常个体中，尿柠檬酸盐排泄与胃肠道净吸收碱直接相关。[10] 低尿柠檬酸盐通常与不良的饮食选择有关，例如高肉类和高钠摄入量以及低水果（柑橘）摄入.噻嗪类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、托吡酯和乙酰唑胺均可引起低枸橼尿症。低尿柠檬酸盐也见于肠易激综合征 （IBS）、结肠炎、短肠综合征、慢性腹泻和 Roux-en-Y 胃旁路手术后。

女性尿枸橼酸盐升高，代谢性碱中毒以及雌激素、甲状旁腺激素、生长激素和维生素 D 升高。男性睾酮、饥饿和所有类型的酸中毒都会降低;无论是饮食、代谢、尿毒症还是糖尿病。[11]种族背景似乎没有显着影响尿柠檬酸盐排泄，但遗传因素似乎在至少一些肾结石患者中起着重要的主要或促成作用。[12][13][14][15][16][17]

低枸橼酸尿症的具体原因包括：

乙酰唑胺治疗（通过其对减少近端肾小管中碳酸氢盐重吸收的作用产生高氯血症性酸中毒。这与远端肾小管性酸中毒的机制相似。[注18]

血管紧张素转换酶抑制剂（通过增加三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶活性。[注19]

慢性腹泻综合征、结肠炎和肠易激综合征（由于粪便中的碱丢失。这也是慢性腹泻患者直肠灼热感的原因，这些患者实际上正在经历轻度化学碱烧伤。[20][21][22]

慢性肾功能衰竭。肾小球滤过率降低导致过滤柠檬酸盐减少。这种效应通过增加枸橼酸盐排泄分数来补偿，因此在相对晚期的肾衰竭发生之前，低枸橼酸尿症通常并不明显。[23] 这在治疗中提出了一个问题，因为避免慢性肾衰竭患者过量补充柠檬酸钾引起的高钾血症很重要。[24] 因此，使用低柠檬酸钾补充剂是慢性肾功能衰竭的首选。

柠檬酸盐胃肠道吸收不良。由于原发性肠道吸收缺陷，一些患者可能对口服枸橼酸盐补充剂反应迟钝。[25][26]

饮食因素（通常为高动物蛋白、高钠、低柑橘和低碱饮食）[27]

远端肾小管性酸中毒。[28][29][30]

依他尼酸。[注二七]

胃绕道手术;特别是 Roux-en-Y 程序。[20][31][32][33][34]

遗传因素。[14][15][16][17]

痛风、高尿酸尿症和痛风素质。[注35]

糖原贮积病，1 型。[注36]

高动物蛋白饮食（来自高酸性灰分负荷。动物蛋白富含硫酸盐和磷酸盐，它们以酸的形式排泄。低动物蛋白饮食可使尿柠檬酸盐平均增加25%。[37][38]

高钠摄入量（由于钠诱导的低钾血症）;高钠饮食可使尿柠檬酸盐减少 20%。[10][19][37][39][40]

马蹄肾。（超过 50% 的马蹄肾肾结石患者会出现低枸橼酸尿症。注41]

低钾血症（来自细胞内酸中毒增加）。[42][43]

生酮饮食。[注二七]

髓质海绵肾。[44][45][46][47]

原发性醛固酮增多症（继发于该疾病产生的慢性低钾血症。注48页

噻嗪类利尿剂（来自与噻嗪类药物相关的低钾血症）[49]

托吡酯治疗（由于诱导的代谢性酸中毒。[50][51][52][53]

饥饿（通过直接刺激细胞转运蛋白和增加酸中毒来增加柠檬酸盐的吸收）[54]

剧烈体育锻炼（由于乳酸酸中毒）。

尿路感染（来自柠檬酸盐的直接细菌分解。高达30%的草酸钙结石形成者有大肠杆菌尿路感染史。

慢性腹泻状态、结肠炎和肠易激综合征 （IBS）

与一般人群相比，慢性腹泻状态、结肠炎和肠易激综合征患者患肾结石的总体风险显着增加多达 38%。[55] 慢性腹泻会导致显着的碳酸氢盐丢失，从而导致低枸橼酸尿症。肠壁炎症改变、手术切除和肠道吸收不良也会导致枸橼酸盐丢失和枸橼酸尿症。回肠造口术患者会丢失大量碱性液体，并因其易发生脱水、代谢性酸中毒和严重的低枸橼酸尿症而臭名昭著，导致泌尿系结石病（尤其是尿酸结石）的高风险。[55]

在IBS患者中，克罗恩病患者的低枸橼酸尿症和肾结石发病率最高，特别是如果他们也接受了肠道手术切除术。多达 28% 的克罗恩病患者切除了末端回肠，会出现尿石症。[56]在克罗恩病中，尿液pH值似乎是一个重要的尿石症危险因素，因为尿液pH值为6或更低的患者比尿pH值为6.5或更高的患者多发生八倍的尿结石。[57] 肠道高草酸尿症， 由于肠道钙吸收不良， 和慢性腹泻引起的相对脱水， 也有助于增加该组肾结石的风险.[22] 建议在该人群中使用液体柠檬酸盐制剂治疗片剂。

远端肾小管性酸中毒（1型）

在肾脏疾病引起的各种类型的代谢性酸中毒疾病中，只有远端肾小管性酸中毒（1型）与肾结石有关，通常产生磷酸钙结石。[58]它可以是完全的或不完整的，遗传的（通常在儿童中），或获得的（通常在成人中）。获得性远端肾小管性酸中毒最常见的病因是干燥综合征和类风湿性关节炎。

远端肾小管性酸中毒的特征是持续性尿碱中毒、高钙尿症、低枸橼酸尿症、肾钙质沉着症、磷酸钙性肾结石、低钾血症和骨质疏松症。根本原因是远端肾小管中氢离子排泄失败，导致代谢性酸中毒，部分缓冲了骨骼中钙的释放，从而导致骨质疏松症。这种作用，加上肠道钙吸收增加和肾钙重吸收减少，导致高钙尿症。高钙尿症的程度大致相当于酸血症的严重程度。[30][59][60]

低枸橼酸尿症是由代谢性酸中毒引起的近端肾小管中柠檬酸盐重吸收增加引起的，而尿 pH 值升高则直接是由于肾脏无法排泄过量的酸。[30][59][60]

远端肾小管性酸中毒的低钾血症来自肾钾消耗。[61][62]

慢性碱性尿液伴高钙尿症和低枸橼酸尿症导致肾钙质沉着症和磷酸钙结石生成。

代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症可通过适当的柠檬酸钾治疗、逆转骨质疏松症、停止肾钙质沉着症和减少磷酸钙结石生成来纠正。[63]

胃绕道手术

虽然 Roux-en-Y 胃绕道手术不再是美国最常进行的减肥手术（胃套已变得越来越流行），但它仍然被认为是最有效的，并且占所有减肥手术的很大一部分。[34]在1年之前的十年中，美国进行了超过2015万例Roux-en-Y手术。[64] 已知 Roux-en-Y 手术后的肾结石风险增加，大约是肥胖、年龄匹配对照组风险的三倍，影响了术后前两年所有 Roux-en-Y 患者的 18.6%。[32] 在减肥手术前有肾结石病史的人中，这一比例最高，这大约是没有肾结石病史的胃旁路患者风险的两倍。[注32]

接受 Roux-en-Y 胃旁路手术的患者通常平均尿枸橼酸盐减少 40%，同时尿草酸盐增加 50% 或更多，每日尿量减少 30%，显着增加他们的肾结石风险。[32][65]尿柠檬酸盐水平在手术后往往会随着时间的推移而下降。液体柠檬酸盐制剂通常是这些患者治疗的首选，因为它们的肠道运输时间快，这减少了片剂的吸收。[66]

托吡酯治疗

托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂，与乙酰唑胺一样，越来越多地用于癫痫、抗惊厥药和偏头痛。它也用于标签外的减肥和疼痛管理。[51][67][68]它利用类似于远端肾小管性酸中毒的机制引起轻度代谢性酸中毒，最终导致低枸橼酸尿症、高钙尿症、低钾血症、尿碱性以及肾结石的风险增加，特别是那些主要由磷酸钙组成的肾结石。[69] 托吡酯的低枸橼酸尿症的程度各不相同，但一般来说，托吡酯的起始剂量将尿柠檬酸盐减少约 40%，尽管在较高剂量下可以高达 65%。[50][51]对于那些服用托吡酯并表现出低枸橼酸尿症的肾结石患者，柠檬酸钾治疗可以增加尿柠檬酸盐水平并逆转其其他不良化学效应。[51][67][68]

流行病学

低枸橼酸尿症患者的确切人数因所使用的精确定义而异。然而，显而易见的是，低枸橼酸尿症的发病率正在增加，特别是在更多的肥胖患者中，并且随着托吡酯的使用增加。[注31]

白人、黑人或亚洲人的低枸橼尿症发生率似乎没有任何显著差异，尽管高加索人报告的肾结石发病率明显更高。[注12]

老年结石形成患者比年轻肾结石患者更可能出现低枸橼酸尿症。注70元

虽然女性的柠檬酸盐水平通常高于男性，但低枸橼酸尿症在女性结石形成者中比在男性结石形成者中更常见。在女性结石形成者中，低枸橼酸尿症在绝经前女性中比绝经后女性更常见。[71][72][73]在女性中，最高的尿柠檬酸盐水平与月经周期中的雌激素峰值相对应。[74]

女性结石的发病率正在增加。造成这种情况的原因尚不清楚，但被认为是由于工作场所的女性更多，这导致了与男性相似的活动水平、饮食和压力的变化。此外，女性往往比男性肥胖更多，饮食更频繁，并且进行更多的减肥手术，所有这些都会增加肾结石风险。[75] 女性在怀孕后患结石的风险也更高。对于 50 岁以下的女性，单次先前怀孕会使结石的发病率增加近 100%，额外的妊娠会进一步增加其整体肾结石风险。注76]

病理 生理

在肾脏中，尿柠檬酸盐水平主要由肾皮质近端小管中的酸/碱状态和细胞代谢决定。顶膜共转运蛋白NaDC活性调节柠檬酸盐的吸收，而细胞代谢由ATP柠檬酸裂解酶和近端小管中的线粒体酶介导。在慢性酸中毒中，柠檬酸盐转运和细胞代谢均增加，导致低枸橼酸尿症。相反，碱性负荷会导致这些细胞活性降低，并导致尿柠檬酸盐排泄增加。注77岁

肾细胞含有大量的三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ATP柠檬酸裂解酶）。这种酶会将细胞内柠檬酸盐转化为乙酰辅酶A。[78] ATP 柠檬酸裂解酶的活性通过代谢性酸中毒增加， 钾缺乏， 胰岛素， 葡萄糖代谢物， 和饮食因素， 如高碳水化合物摄入量.[78] 使用阻断ATP柠檬酸裂解酶（4S-羟基柠檬酸）活性的竞争性抑制剂已被证明在慢性代谢性酸中毒中使尿柠檬酸盐增加四倍。注78页

膳食柠檬酸盐摄入量平均每天仅约 4 克，但在健康个体和低柠檬酸性结石形成者中都很容易从肠道吸收。[79][80]血清柠檬酸盐在肾小球中过滤并在近端小管中重吸收，但只有约25%（10%至35%）的过滤柠檬酸盐最终在尿液中排泄。[81][82][83]影响骨骼健康的激素，如雌激素、维生素D和甲状旁腺激素，都倾向于增加尿柠檬酸盐排泄。[84][85]

低枸橼酸尿症以多种方式影响结石病：

尿柠檬酸盐与钙形成可溶性复合物。这减少了离子（游离）钙形成尿液晶体和结石的可用性。这种效应在某种程度上取决于pH值，因为随着尿液pH值的增加，它变得更加明显。[86]

尿柠檬酸盐直接抑制尿液中的钙结晶和晶体聚集。[87]

尿柠檬酸盐增加pH值，当pH值接近6.5至7时，尿酸溶解度急剧增加。尿酸结石通常不会在持续尿 pH 值为 6.5 或更高时形成。[88][89]

低枸橼酸尿症会减少尿骨桥蛋白，这是尿路结石基质成分的重要组成部分。[87]

低枸橼酸尿症降低尿大分子（主要是Tamm-Horsfall蛋白）对肾结石的抑制作用。[90][91][92]

低枸橼尿症通过减少尿液中的钙结合来增加尿粘度，随着游离钙与尿液大分子（如Tamm-Horsfall蛋白）相互作用而增加粘度。[93]

没有与低枸橼尿症相关的特异性体格检查结果或病史。然而，服用乙酰唑胺或托吡酯的患者以及有肾钙质沉着症或肾结石病史的患者（尤其是由磷酸钙组成时）存在风险。病史中需要注意的其他危险因素包括胃绕道手术（尤其是 Roux-en-Y 型）、肠易激综合征、慢性腹泻、既往肠道手术、痛风、肾结石的个人或家族史以及既往肾结石手术。既往 24 小时尿液检测以预防肾结石和既往肾结石的化学结石成分分析也将有所帮助。

评估

根据定义，低枸橼酸尿症的诊断需要进行 24 小时尿液检查。一些从业者会建议进行第二次 24 小时尿液检查，如果原件“正常”。这是为了避免由于饮食、活动、液体摄入或个人常规的虚假、轶事或偶然变化而导致的任何临床混乱。许多结石诊所经常在开始初始治疗 24 个月后订购第二次 3 小时尿液检查。这不仅可以让临床医生捕捉到任何“虚假”读数，而且还可以对患者的治疗进行最终调整。[94]

可以合理地假设，即使没有正式的 24 小时尿液检查，Roux-en-Y 胃旁路术后、患有慢性腹泻的 IBS 或正在服用乙酰唑胺、噻嗪类或托吡酯的草酸钙肾结石患者都会有一定程度的低柠檬酸尿症。

24 小时尿液检测的最佳时机有些争议。24 小时结石预防检测应始终在门诊进行，切勿在控制饮食和液体摄入的医院进行。患者在住院或手术后必须恢复正常的饮食和活动，以获得最佳效果。许多专家更喜欢在最后一次肾结石事件或手术后等待 30 天，然后再进行 24 小时尿液检查。尿液化学变化可能不会太大，但一些非常渴望在手术后立即进行预防性检测的患者在讨论 30 天后再次进行检测时，会重新考虑做出长期治疗的认真承诺。

许多实验室使用的 320 毫克柠檬酸盐/24 小时的“官方”低柠檬酸尿症定义受到众多专家的质疑，因为它是从统计分析中任意挑选的，没有考虑年龄、性别、体重或结石成分，并且不基于溶质浓度、pH 值、正常中位数总数、过饱和度比，也没有确定结石形成者的“最佳”尿柠檬酸盐水平。[7][8][94]虽然这些商业测试中提供了24小时尿液化学总量，但尿液浓度通常没有。实验室只需要提供尿液化学的“正常”范围，而不是“最佳”或“目标”水平，这使得许多从业者特别难以确定哪些结石形成者实际上患有低枸橼酸尿症并从治疗中受益。

还有一组患者尿枸橼酸盐水平正常甚至较高，但仍需要补充碱化治疗。这些患者即使尿枸橼酸盐水平高于平均水平，也会表现出明显的酸尿（低 pH 值）。尽管尿柠檬酸盐水平高，但这些患者中的许多患者会根据其持续的酸尿形成尿酸结石。

因此，许多专家建议使用不同水平的尿柠檬酸盐作为靶标。由于健康、非结石形成的成人尿柠檬酸盐的中位数日平均值为 640 毫克，肾结石患者的最低推荐每日尿量为 2，000 毫升，因此 320 毫克/升尿液似乎是一个合理的“最佳”浓度。这表明许多钙结石形成的患者，边缘 24 小时尿柠檬酸盐总量在 320 mg 和 640 mg 之间，将受益于一定程度的柠檬酸盐补充治疗。

另一个考虑因素是尿液pH值。持续性严重酸中毒尿液，尤其是尿酸结石形成者，应积极使用碱化（柠檬酸盐）治疗，使其酸尿恢复正常，无论尿枸橼酸盐总水平如何。换句话说，除了低尿柠檬酸盐水平外，还应治疗酸尿，特别是在尿酸肾结石患者中。如果可能，目标是优化尿柠檬酸盐水平和尿pH值。[95][96]

柠檬酸盐/肌酐比值或钙/柠檬酸盐比值也可用于帮助识别从枸橼酸盐补充治疗中受益的患者，但金标准仍然是 24 小时尿液检测。[97][98][99][100][101] 在随机尿液检测中，<180mg柠檬酸盐/ 1，000mg肌酐或>0.33mg钙mg / 柠檬酸mg的比例被认为表明结石风险较高和可能的低柠檬酸尿症。这些比率主要用于儿童，因为获得可靠的24小时尿液样本比成人困难得多。[102][103]

低枸橼酸尿症诊断标准摘要

24小时尿柠檬酸盐为320毫克或更多。“最佳”水平应为640毫克或更多。如果每日尿枸橼酸盐为 <500 mg，通常应考虑柠檬酸盐补充治疗。

24小时尿柠檬酸盐浓度应“最佳”为320 mg / L或更高。如果柠檬酸盐浓度为 <250 mg/L，则考虑治疗。

如果柠檬酸盐mg/肌酐g为<180或钙/柠檬酸盐为>0.33，则考虑补充柠檬酸盐。

尿液pH值：对于大多数结石形成者，最佳pH值为6至6.5。

在尿酸结石形成者中，维持和预防的最佳pH值为6.5，结石溶解的最佳pH值为7。

对于胱氨酸尿症，最佳pH值为7.5。

如果可能，低尿枸橼酸盐的治疗应针对潜在病因，例如改善饮食摄入量和停用碳酸酐酶抑制药物。当无法做到这一点或病因是特发性时，治疗主要通过口服碱化尿液药物。

单独的饮食措施可以帮助提高尿柠檬酸盐水平，但通常需要非常大量的才能获得任何显着的改善。[104][105]柑橘通常含有高柠檬酸盐，柠檬具有特别高的柠檬酸盐浓度，当转化为柠檬水时，已被证明可以改善尿柠檬酸盐水平以及总尿量。[105][106][107]橙汁含有160毫当量/升的柠檬酸盐和50毫当量/升的钾。橙汁的问题在于它的糖含量相对较高，会增加草酸尿症，并且不会减少高钙尿症，所有这些都是通过补充柠檬酸钾来完成的。[108] 椰子水已被证明可以有效地增加尿柠檬酸盐。虽然柠檬酸盐含量不是特别高，但它的碱性负荷非常高，比葡萄柚和橙汁少 50% 的卡路里和 60% 的糖分。[109] 在一项研究中，喝椰子水而不是自来水会使尿柠檬酸盐增加 29%，但这需要每天喝 1.92 升椰子水。[注109]

柠檬酸钙尚未被充分评估为尿柠檬酸盐增强剂，尽管推荐将其作为钙补充剂，因为与其他钙增强剂相比，它的溶解度更高。它对石材生产的总体影响相对中性。高钙尿症的任何恶化都会被尿柠檬酸盐水平升高及其游离钙的肠道草酸盐结合作用所抵消。[110][111]

补充枸橼酸钾通常是低枸橼酸尿症的首选治疗方法。仅靠饮食措施通常是不够的，需要非常大量的饮食才能影响任何显着的改善。柠檬酸钾降低了草酸钙的过饱和度比，而不显著增加磷酸钙的过饱和度。[112][113][114]已经服用钾补充剂的患者可以很容易地改用柠檬酸钾，但需要随访血清钾水平，特别是对于肾功能衰竭患者、保钾利尿剂患者或服用大量柠檬酸钾（每天超过100mEq）的患者。柠檬酸钾片剂容易获得，耐受性良好，相对便宜，并且通常提供合理可预测的结果。此外，枸橼酸钾倾向于消除低钾血症作为低柠檬尿症的潜在来源，并且作为奖励，可能倾向于降低尿钙排泄。[115] 在一项关于低柠檬酸草酸钙结石形成者的研究中，柠檬酸钾疗法已被证明可将尿钙排泄量降低 30%。[116]这被解释为胃肠道钙与柠檬酸盐的结合增加导致钙吸收减少，由于来自额外碱的酸缓冲改善而导致骨转换减少，和/或对远端肾小管的直接低钙化作用。[116][117]

柠檬酸钠产品和碳酸氢钠具有显著的碱化作用，但过量的钠会增加高尿酸尿症并加重高钙尿症。[118][119]

柠檬酸盐的吸收将取决于肾脏和胃肠道因素，例如肠道运输时间、胃肠道搭桥手术和其他吸收特征，以及任何潜在的代谢和肾脏疾病（例如酸中毒、髓质海绵肾和肾衰竭）的存在和程度。枸橼酸钾治疗虽然仍然有效，但对于鸟粪石（三磷酸盐或感染）结石患者，应谨慎使用，这些结石通常需要碱性尿液才能生长。

柠檬酸钾片有 5， 10， 和 15 mEq 剂量.这些片剂通常使用蜡基质设计为缓释，因此应告知患者，如果他们看到整个片剂出现在粪便中，并不意味着药物不起作用。[30] 许多患者在看到粪便中的片剂并错误地认为药物没有被吸收时，会任意停止柠檬酸钾治疗。只需告知患者在粪便中看到片剂幽灵载体是正常的，并且随着实际药物在肠道排出期间被提取，可以消除这些事件。

应逐渐调整枸橼酸钾补充剂，直至达到最佳尿枸橼酸盐，并获得 pH 值。这可能很难实现，因为它需要显着的患者依从性来定期重复 24 次尿液测试，并继续每天多次服用药物，而没有看到或感觉到立即的益处。由于胃肠道不适或只是身体上能够吞咽许多相对较大的片剂，也存在基于患者耐受性的限制。患者依从性是一个严重的问题，由于成本和副作用，48%的患者在长期研究中停止治疗。[120] 患者可以使用尿试纸轻松监测他们的尿液pH值，这些试纸可以在线以象征性的成本轻松获得。当调整柠檬酸盐补充剂的pH值时，最初建议多次尿pH读数。稳定在推荐水平后，量油尺pH测量的次数要低得多。

所需的柠檬酸盐量可以通过以下公式估算：每天 30 mEq 的柠檬酸钾将使尿柠檬酸盐增加约 200 mg/24 小时。（柠檬酸钾包装说明书。

应定期检查血清钾水平，尤其是有肾衰竭或高钾血症病史的患者。如果患者出现高钾血症，则不应给予额外的钾。碳酸氢钠可用于增加尿柠檬酸盐，因为它不含钾且相当便宜，但它也具有相当大的钠负荷，这可能导致体液潴留和高钙尿症。除了钠负荷外，与柠檬酸钾相比，柠檬酸钠对草酸钙过饱和度的影响很小。[注13]

液体柠檬酸钾制剂是 Roux-en-Y 胃旁路术患者和短肠综合征、慢性腹泻和肠易激综合征患者以及对柠檬酸钾片剂反应不佳的患者的首选。[121][122] 液体柠檬酸盐补充剂比片剂更好，吸收更快。它们也可能比片剂携带更高的柠檬酸盐浓度，但可用性有时是一个问题，而且味道不好会使依从性变得困难。[79][121][122]

一些患者可能因补充枸橼酸钾而出现胃肠道不适、腹部不适或腹泻。这些副作用可以通过将柠檬酸钾与食物一起服用或改变柠檬酸钾补充剂的形式来最小化。[注117]

可提供钾含量较低的柠檬酸盐补充剂.它们包括柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸镁、柠檬酸和碳酸氢钠的各种组合。有几种配方可用，包括处方和非处方药。一种流行的配方是 10 mEq 柠檬酸盐包。它含有 5 mEq 的柠檬酸钾、2.5 mEq 的碳酸氢钠和 2.5 mEq 的柠檬酸镁。它的柠檬酸盐相当于标准的10 mEq柠檬酸钾片，钾含量只有一半。它还有其他优点，包括更好的吸收，液体配方（因此没有大片或难以吞咽），更少的整体副作用，更低的成本，并且在食用时没有味道。[123] 由于其缺乏味道，它是儿童的最佳使用，因此可以很容易地添加到小儿低枸橼酸血症患者的常规饮料中。它可以在线订购，不需要处方。然而，非处方尿碱化剂具有不同的碱化能力，目前尚不清楚它们与标准处方柠檬酸钾产品相比如何。当它们的成本、配方、降低的钾含量或其他优点使其优于个体患者的标准柠檬酸钾治疗时，通常推荐使用它们。

在远端肾小管性酸中毒中，枸橼酸钾治疗可直接纠正代谢性酸中毒、高钙尿症和低钾血症，同时逆转骨质疏松症，阻止肾钙质沉着症，减少磷酸钙结石的产生。然而，可能需要相对大量的柠檬酸钾。[63]

柠檬酸盐还抑制鸟粪石的形成，尽管pH值增加，因为它对镁的螯合作用，与钙络合，以及鸟粪石晶体表面的涂层。[124][125][126][127]柠檬酸钾疗法还可以防止体外冲击波碎石术（ESWL）后鸟粪石结石的复发，并且实际上似乎可以提高草酸钙和鸟粪石的残留碎片清除率。[128][129]

大约 20% 的低枸橼酸尿症患者似乎对枸橼酸盐补充治疗相对耐药。这就是为什么建议所有接受柠檬酸钾治疗的患者进行随访的 24 小时尿液检查，因为这种“耐药”组将需要更积极的药物治疗才能达到最佳的尿柠檬酸盐和 pH 值。[13][130][131]

像尿酸结石一样，随着pH值的增加，胱氨酸逐渐变得更易溶于尿液。胱氨酸结石形成者通常需要至少 7 的尿 pH 值，其中 7.5 是“最佳”。这可能需要非常高水平的柠檬酸钾，分次给药，最高可达 3 或 4 mg/kg/天。[132] 乙酰唑胺有时被用来帮助维持pH值，特别是过夜，但它带来了许多不良副作用，如代谢性酸中毒、骨脱矿、低柠檬酸尿症和磷酸钙结石的风险增加。还建议每日尿量为 3 升或更多。[注132]

枸橼酸钾镁在增加尿枸橼酸和pH值以及预防肾结石方面可能优于单独使用枸橼酸钾。[133] 它增加尿pH值并降低尿酸和草酸钙的尿饱和度比比柠檬酸钾更多。[134][135][136][137]柠檬酸钾镁也增加尿镁水平，其独立增加尿柠檬酸盐，并且对肾结石具有一般有益的作用，单独使用柠檬酸钾不会发生。[138] 镁会与尿柠檬酸盐形成复合物，这会干扰NaDC柠檬酸盐的转运机制并增加柠檬酸盐排泄。[138] 由于所有这些原因，与柠檬酸钾相比，柠檬酸钾镁被认为是一种优越的尿柠檬酸盐补充剂。[83]它的主要问题是它需要全天多次给药，尚未得到广泛研究，最佳剂量尚未确定，并且通常不可用。

建议的低枸橼酸性结石形成者的推荐治疗靶点

大多数结石形成者的最佳尿柠檬酸盐水平应至少为 640 mg/24 小时或 320 mg/L.（只要尿液 pH 值和血清钾水平可接受，尿枸橼酸盐水平升高没有直接危害。[94]

对于钙结石形成者，最佳尿pH值为6至6.5。对于尿酸结石预防，无论总柠檬酸盐水平如何，维持治疗通常被认为是尿 pH 值为 6.5 的最佳选择。[88][89]

对于胱氨酸结石形成者，最佳尿 pH 值为 7.5。由于这可能很难实现，因此需要至少 7 的 pH 值才能允许 250 mg 胱氨酸/升尿液的合理溶解度。（在pH值为500.7时，最高可达5毫克/升。[注139]

通常不建议尿 pH 值高于 7.2（胱氨酸尿症除外），因为这往往会促进磷酸钙沉淀。

鉴别诊断

碳酸酐酶抑制剂

远端肾小管性酸中毒

高钙尿症

高草酸尿症

高尿酸尿症

大多数尿枸橼酸盐低的患者可以通过口服碱治疗进行治疗。如果高钾血症、快速肠道运输时间或胃部不适限制了柠檬酸钾的给药，则可以使用较低的碱化钾补充剂或碳酸氢钠。对于片剂吸收不良的人，可以替代液体制剂。患有肠易激问题的肾结石患者通常在肠道问题得到成功处理后得到改善。

研究枸橼酸盐治疗低枸橼酸性结石形成的随机对照试验通常发现，与对照组相比，接受治疗的受试者新结石形成显著减少。[135][140][141][142]

超过三分之二（69%）未经治疗的结石形成者将继续制造结石，而接受优化预防性药物治疗的患者只有2%。[注143]

六个月后，对柠檬酸盐补充剂的总体依从性略低于最佳水平，总体依从性为73.3%。这是由于需要通常每天三到四次的剂量计划，片剂形成的大尺寸，吸收不良需要增加剂量，高钾血症，粪便中出现“幽灵”片剂，一些患者错误地解释为无效，以及缺乏任何明显的临床益处。如果患者有意或无意地短暂停止治疗，则没有立即或明显的临床效果或危害。临床医生应尽一切努力加强长期持续治疗的许多益处，即使没有明显的临床改善，如果暂时停止治疗也没有明显的危害。[144] 最好在开始治疗之前和每年 24 小时尿液复查后这样做。

一般来说，通过适当的治疗，低枸橼酸尿症可以成功控制，如果不能完全逆转，患者在接受足够的柠檬酸盐治疗时可以预期新发肾结石大大减少。

并发症

一些接受枸橼酸钾治疗的患者会出现高钾血症，这限制了他们的剂量。枸橼酸钾治疗也可能产生治疗副作用，包括胃部不适、腹痛和腹泻。如果尿液 pH 值始终高于 7.2，则可发生磷酸钙结石。慢性肾衰竭患者发生高钾血症的风险较高，因此应仔细监测。来自液体柠檬酸钾制剂的柠檬酸盐比来自片剂的更好，吸收更快，但一些液体形式具有显着更多的胃肠道副作用，许多患者反对这种味道。[145] （前面提到的OTC柠檬酸盐补充剂（在含有柠檬酸钾，柠檬酸镁和碳酸氢钠的包装中以可溶解晶体的形式提供）可能是一个例外，因为通常使用时胃部不适最小，并且几乎无味。

患者教育

美国泌尿外科协会现在建议告知所有肾结石患者24小时尿液检查以进行预防性治疗，以防止未来的结石。这最终将导致更多的肾结石患者接受检测，因此，更多的患者被确定为低枸橼酸血症。

其他问题

乙酰唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。它们的作用是产生碱性尿液（有时可能对尿酸尿石症有用），同时减少柠檬酸盐排泄。[146][147]它们在结石病中的使用通常仅限于尿酸结石病和胱氨酸结石病等情况，在这些情况下，尿碱化的替代方法是不够的。托吡酯的低柠檬酸作用可以通过补充柠檬酸钾部分抵消，但通常不能用乙酰唑胺。

对于无法进行 20 小时尿液测定的患者，考虑在睡前或晚餐时使用 10 mEq 枸橼酸钾（两片 24 mEq 片剂）。

服用乙酰唑胺或托吡酯、接受过 Roux-en-Y 胃旁路术或正在接受噻嗪类药物治疗的肾结石患者，即使拒绝 24 小时尿液检测，也可推定患有一定程度的低枸橼尿症。在与这些患者仔细讨论利弊后，考虑开始接受枸橼酸钾治疗。

尿酸结石患者比高尿酸尿症或高尿酸血症更可能出现重度酸尿。建议进行血清尿酸血液检查，因为别嘌呤醇可以根据高尿酸血症进行。即使没有 24 小时尿液检测，也可以根据这些患者的酸尿和结石成分合理地为这些患者提供枸橼酸钾治疗。然后可以随访尿液pH值，并相应地调整其治疗剂量。

尿柠檬酸盐是磷酸钙晶体生长和结石形成的有效抑制剂;它负责正常尿液中磷酸钙沉淀的正常，总化学尿液抑制作用的百分之五十。[注148]

低枸橼酸尿症：摘要和临床提示

枸橼酸钾是尿枸橼酸补充和碱化治疗的主要手段。

使用饮食疗法（柠檬水，橙汁，柠檬水粉）。不推荐葡萄柚汁，尽管它的柠檬酸盐水平很高，因为它抑制CYP 450酶，并且似乎不能减少结石形成的总体泌尿危险因素。[注149]

每 30 mEq 的柠檬酸钾预计会增加 200 毫克的尿柠檬酸盐。由于某种原因，不这样做表明柠檬酸盐吸收不良。考虑改用液体柠檬酸盐治疗和/或碳酸氢钠。

最佳尿柠檬酸盐可显著减少所有常见结石类型（草酸钙、磷酸钙、胱氨酸、鸟粪石和尿酸）的形成。这意味着临床医生不必知道结石的化学成分即可使用柠檬酸盐疗法。

定期监测血清钾，尤其是肾衰竭患者和服用 60 mEq 或更多枸橼酸钾的患者。如果出现高钾血症，请考虑低枸橼酸钾替代药物。

使用乙酰唑胺、噻嗪类或托吡酯的肾结石患者，以及 Roux-en-Y 胃旁路术后患者，通常可以假定有一定程度的低枸橼尿症，即使没有正式的 24 小时尿液检查。考虑经验性枸橼酸盐治疗，对于不能或不愿意进行 24 小时尿液检测的患者，可通过尿 pH 值进行监测。

警告患者在粪便中看到未溶解的枸橼酸钾片是正常的，他们不应该担心或停止治疗。他们在药物释放后看到蜡基质幽灵载体。

尿碱化是尿酸结石的首选治疗方法，但建议使用别嘌呤醇或类似药物，这对血清或尿酸水平升高的患者非常有帮助。

柠檬酸钾也可用于磷酸钙结石成型剂，只要尿pH值保持在7.2以下即可。

通用柠檬酸钾现在价格合理，OTC柠檬酸补充剂也可以在药店和网上买到。

建议的尿枸橼酸盐最佳范围和肾结石形成者补充枸橼酸盐治疗指南：

24 小时尿枸橼酸盐最好为 640 mg 或更多。如果每日柠檬酸盐总量为 <500 mg，建议治疗。

24小时尿枸橼酸盐浓度应为320mg/L或更高。如果柠檬酸盐浓度为 <250 mg/L，则考虑补充治疗。

枸橼酸钾的剂量可以估计为30 mEq将增加每日尿柠檬酸盐200毫克。

尿液pH值：对于大多数结石形成者，最佳pH值为6至6.5。在尿酸结石形成者中，维持的最佳尿pH值为6.5，结石溶解的最佳尿pH值为7。

对于胱氨酸尿症患者，最佳尿 pH 值为 7-7.5，具体取决于胱氨酸浓度。

通常不建议pH值高于7.2（胱氨酸尿症除外），因为这会促进磷酸钙沉淀。

肾结石是世界各地初级保健中心的医生遇到的一种非常常见的疾病。在近50，000名肾结石患者的广泛临床数据库中，只有不到1%的患者没有表现出异常或次优的化学反应。很大一部分尿柠檬酸盐水平异常或次优。跨专业团队合作是肾结石疾病早期诊断和积极管理的关键，其中低枸橼酸尿症是其中的重要组成部分，因为它是最容易治疗的泌尿化学异常。

24小时尿液检测和治疗可显著改善尿生化危险因素，减少肾结石的复发。[注150]

根据目前的 AUA 指南，所有肾结石患者都应接受 24 小时尿检以预防肾结石，尤其是对于多发性结石或手术风险高的患者。医疗团队的所有成员都应合作将此信息传达给肾结石患者。肾结石疾病的最佳管理需要团队方法对急性肾绞痛进行早期诊断，及时通过泌尿外科手术切除重要结石，确保所有肾结石患者都知道他们可以选择通过 24 小时尿液检测和泌尿科预防性治疗低枸橼尿症等疾病来最大限度地减少未来结石的产生， 肾脏病学、初级保健和医疗团队的其他成员。