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导读2020年，全球胃癌新发病例110万例，位列全球癌症新发病例数第五位；食管癌新发病例60万例，位列全球癌症新发病例数第八位¹。胃食管腺癌（GEA）的预后较差，在高收入国家，胃癌的5年生存率为20%~30%，食管癌的5年生存率为15%~25%²。靶向治疗是近年来GEA中大放异彩的疗法，其中HER2靶点是靶向治疗中最为突出的治疗靶点。超过20%的GEA表现为HER2扩增型，这为曲妥珠单抗等HER2靶向治疗奠定了基础。随着分子技术的进一步发展，抗体药物偶联物（ADC）在这一领域迎来了蓬勃发展。本文将对GEA的病理分子分型做简要介绍，并就GEA领域的抗HER2治疗策略进行总结³。GEA的病理分型和分子分型关于GEA的病理分型，临床中最常见的为Lauren分型，胃癌据此可分为肠型、弥漫型、混合型和未分型四种类型⁴。肠型胃癌以肠化生为基础，存在明显的腺管结构；弥漫型胃癌则通常不形成腺管结构，预后较肠型更差。肠型胃癌中HER2扩增的比例较高，约28%的肠型胃癌表现为HER2扩增型，而弥漫型胃癌的这一比例为10%。此外，部分未分型胃癌同样存在HER2扩增，因此对于临床中新确诊的GEA患者，无论病理分型如何，医生均应建议进行HER2检测，以提供更为精准有效的治疗方案。分子分型方面，根据癌症基因组图谱（TCGA）研究，GEA被分为Epstein–Barr病毒（EBV）阳性型（占比约为9%）、微卫星不稳定（MSI）型（占比约为22%）、基因组稳定（GS）型（占比约为20%）以及染色体不稳定（CIN）型（占比约为50%）四类，四者的HER2扩增率分别为11.5%、0%、3.5%和22.4%⁵。亚洲癌症研究组织（ACGR）同样将GEA分为四种分子分型，分别为上皮-间充质转换型（占比约为15.3%）、MSI型（占比约为22.7%）、微卫星稳定（MSS）/TP53+型（占比约为26.3%）和MSS/TP53-组（占比约为35.7%）。四者的HER2扩增率分别为0%、0%、3%和17.4%⁶。此外，另有针对肿瘤异质性所做的研究指出，肿瘤突变负荷（TMB）较高的肿瘤更易出现HER2扩增⁷。曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的人源化单克隆抗体，主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀伤肿瘤细胞。已有多项研究评估了GEA中曲妥珠单抗的应用，例如，ToGA试验评估了曲妥珠单抗联合化疗应用于晚期或转移性GEA患者一线治疗的疗效，结果显示，与单纯化疗相比，联合化疗组的总生存期（OS）获得显著改善（中位OS：13.8个月 vs. 11.1个月，P=0.0046），无进展生存期（PFS）同样表现更佳（中位PFS：6.7个月 vs 5.5个月，P=0.0002），在具有HER2高表达的肿瘤患者中这一优势更为突出⁸。除了晚期患者，也有研究评估了曲妥珠单抗在局部晚期GEA患者中的应用。RTOG 1010试验探索了新辅助治疗中曲妥珠单抗联合放化疗的疗效，结果显示联用曲妥珠单抗并未改善患者的无病生存期（DFS）、OS和病理完全缓解（pCR）率⁹。因此与晚期全身治疗中的成功相比，曲妥珠单抗在局部晚期患者围手术期治疗中的应用尚待进一步评估。曲妥珠单抗联合治疗基于曲妥珠单抗的作用机制，部分研究尝试通过强化ADCC效应来增强曲妥珠单抗的抗肿瘤作用。其中一种策略为富集效应免疫细胞，例如，一项Ib期研究评估了NK细胞联合曲妥珠单抗和贝伐珠单抗在HER2阳性实体瘤患者中的疗效，结果发现，9例患者中1例实现部分缓解（PR），6例疾病稳定（PD）持续6个月以上¹⁰。另一种策略则是以靶免联合的方式，将曲妥珠单抗与免疫检查点抑制剂联合应用。尽管作用机制尚不明确，但既往研究发现，经曲妥珠单抗治疗后，乳腺癌患者的PD-1表达上调，这提示患者或可从抗PD-1治疗中获益¹¹。以此为基础，部分研究对这一策略展开了评估。其中单臂研究PANTHERA试验取得了令人振奋的结果，该研究针对HER2阳性晚期GEA患者，探索了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的疗效，结果显示，43例患者中，6例患者完成治疗2年后疾病无进展，客观缓解率（ORR）为76.7%，中位OS为19.3个月¹²。这一结果在随后的III期随机试验KEYNOTE-811中得到了证实，该试验纳入264例GEA患者，患者被随机分配进入帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组（帕博利珠单抗组）或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组（安慰剂组）接受治疗。中期分析结果显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为74%和52%，其中完全缓解（CR）率分别为11%和3.1%¹³。基于这一结果，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了这一联合用药策略的GEA一线治疗适应症。其他抗HER2治疗除了曲妥珠单抗之外，帕妥珠单抗与拉帕替尼也是靶向HER2发挥抗癌作用的药物。同为
2020年，全球胃癌新发病例110万例，位列全球癌症新发病例数第五位；食管癌新发病例60万例，位列全球癌症新发病例数第八位¹。胃食管腺癌（GEA）的预后较差，在高收入国家，胃癌的5年生存率为20%~30%，食管癌的5年生存率为15%~25%²。
靶向治疗是近年来GEA中大放异彩的疗法，其中HER2靶点是靶向治疗中最为突出的治疗靶点。超过20%的GEA表现为HER2扩增型，这为曲妥珠单抗等HER2靶向治疗奠定了基础。随着分子技术的进一步发展，抗体药物偶联物（ADC）在这一领域迎来了蓬勃发展。本文将对GEA的病理分子分型做简要介绍，并就GEA领域的抗HER2治疗策略进行总结³。
GEA的病理分型和分子分型
关于GEA的病理分型，临床中最常见的为Lauren分型，胃癌据此可分为肠型、弥漫型、混合型和未分型四种类型⁴。肠型胃癌以肠化生为基础，存在明显的腺管结构；弥漫型胃癌则通常不形成腺管结构，预后较肠型更差。肠型胃癌中HER2扩增的比例较高，约28%的肠型胃癌表现为HER2扩增型，而弥漫型胃癌的这一比例为10%。此外，部分未分型胃癌同样存在HER2扩增，因此对于临床中新确诊的GEA患者，无论病理分型如何，医生均应建议进行HER2检测，以提供更为精准有效的治疗方案。
分子分型方面，根据癌症基因组图谱（TCGA）研究，GEA被分为Epstein–Barr病毒（EBV）阳性型（占比约为9%）、微卫星不稳定（MSI）型（占比约为22%）、基因组稳定（GS）型（占比约为20%）以及染色体不稳定（CIN）型（占比约为50%）四类，四者的HER2扩增率分别为11.5%、0%、3.5%和22.4%⁵。亚洲癌症研究组织（ACGR）同样将GEA分为四种分子分型，分别为上皮-间充质转换型（占比约为15.3%）、MSI型（占比约为22.7%）、微卫星稳定（MSS）/TP53+型（占比约为26.3%）和MSS/TP53-组（占比约为35.7%）。四者的HER2扩增率分别为0%、0%、3%和17.4%⁶。此外，另有针对肿瘤异质性所做的研究指出，肿瘤突变负荷（TMB）较高的肿瘤更易出现HER2扩增⁷。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的人源化单克隆抗体，主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀伤肿瘤细胞。已有多项研究评估了GEA中曲妥珠单抗的应用，例如，ToGA试验评估了曲妥珠单抗联合化疗应用于晚期或转移性GEA患者一线治疗的疗效，结果显示，与单纯化疗相比，联合化疗组的总生存期（OS）获得显著改善（中位OS：13.8个月 vs. 11.1个月，P=0.0046），无进展生存期（PFS）同样表现更佳（中位PFS：6.7个月 vs 5.5个月，P=0.0002），在具有HER2高表达的肿瘤患者中这一优势更为突出⁸。
除了晚期患者，也有研究评估了曲妥珠单抗在局部晚期GEA患者中的应用。RTOG 1010试验探索了新辅助治疗中曲妥珠单抗联合放化疗的疗效，结果显示联用曲妥珠单抗并未改善患者的无病生存期（DFS）、OS和病理完全缓解（pCR）率⁹。因此与晚期全身治疗中的成功相比，曲妥珠单抗在局部晚期患者围手术期治疗中的应用尚待进一步评估。
曲妥珠单抗联合治疗
基于曲妥珠单抗的作用机制，部分研究尝试通过强化ADCC效应来增强曲妥珠单抗的抗肿瘤作用。其中一种策略为富集效应免疫细胞，例如，一项Ib期研究评估了NK细胞联合曲妥珠单抗和贝伐珠单抗在HER2阳性实体瘤患者中的疗效，结果发现，9例患者中1例实现部分缓解（PR），6例疾病稳定（PD）持续6个月以上¹⁰。
另一种策略则是以靶免联合的方式，将曲妥珠单抗与免疫检查点抑制剂联合应用。尽管作用机制尚不明确，但既往研究发现，经曲妥珠单抗治疗后，乳腺癌患者的PD-1表达上调，这提示患者或可从抗PD-1治疗中获益¹¹。以此为基础，部分研究对这一策略展开了评估。其中单臂研究PANTHERA试验取得了令人振奋的结果，该研究针对HER2阳性晚期GEA患者，探索了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的疗效，结果显示，43例患者中，6例患者完成治疗2年后疾病无进展，客观缓解率（ORR）为76.7%，中位OS为19.3个月¹²。
这一结果在随后的III期随机试验KEYNOTE-811中得到了证实，该试验纳入264例GEA患者，患者被随机分配进入帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组（帕博利珠单抗组）或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组（安慰剂组）接受治疗。中期分析结果显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为74%和52%，其中完全缓解（CR）率分别为11%和3.1%¹³。基于这一结果，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了这一联合用药策略的GEA一线治疗适应症。
其他抗HER2治疗
除了曲妥珠单抗之外，帕妥珠单抗与拉帕替尼也是靶向HER2发挥抗癌作用的药物。同为HER2单抗，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的结合位点不同，因而疗效也存在差异。JACOB试验提示，与安慰剂联合曲妥珠单抗+化疗相比，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗作为一线治疗可改善HER2阳性GEA患者的PFS（中位PFS：8.5个月 vs 7.0个月，P=0.0001），但未能改善患者OS¹⁴。
拉帕替尼是一种小分子药物，可通过阻断HER2的细胞内结构域的激活进而调控PI3K信号通路。拉帕替尼在乳腺癌中显示出了临床获益，在GEA中，TyTan研究评估了拉帕替尼联合紫杉醇用于二线治疗的疗效，结果显示，与单纯紫杉醇治疗相比，拉帕替尼联合紫杉醇未能改善患者的OS和PFS。但在HER2 IHC 3+的患者中，联合治疗组的PFS（P=0.0176）和OS（P=0.0101）均获得显著改善¹⁵，这或许可以为之后相关试验的设计提供思路。
除了上述两类药物，抗体药物偶联物（ADC）在GEA的抗HER2治疗领域也被寄予厚望，其中包括T-DM1、T-DXd和维迪西妥单抗等多种成熟药物。T-DM1是曲妥珠单抗与美登素DM-1的偶联物，II/III期研究GATSBY试验评估了T-DM1对比紫杉烷类药物在HER2阳性GEA患者二线治疗中的疗效，然而该研究提示T-DM1的临床获益未优于紫杉烷类¹⁶。但在该研究的试验设计中，患者未在一线接受曲妥珠单抗治疗进展后重新评估HER2的表达情况，因此可能存在的肿瘤异质性或许对试验的结果造成了一定干扰。
另一种ADC药物——T-DXd近年来备受瞩目，并已在多项研究中显示出在GEA患者中的临床获益。DESTINY-Gastric01试验提示，相较于医生选择的化疗，T-DXd作为HER2阳性胃癌患者的三线治疗可显著改善患者的ORR（51% vs. 14%，P<0.001）和OS（中位OS：12.5个月 vs. 8.4个月，P=0.01）¹⁷。而在今年ESMO中公布的单臂研究DESTINY-Gastric02试验结果显示，对于HER2阳性GEA患者，T-DXd用于二线治疗的ORR可达41.8%，其中CR率为5.1%。患者中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月（）。基于这些结果，NCCN指南已将T-DXd作为HER2阳性GEA患者二线及后线的标准治疗。目前评估T-DXd用于一线治疗的DESTINY-Gastric03研究、头对头评估T-DXd二线治疗疗效的DESTINY-Gastric04研究以及以我国患者为样本的DESTINY-Gastric06研究正在进行中，期待后续相关结果的公布。
维迪西妥单抗是我国自主研发的ADC药物，II期研究C008试验提示，对于既往已接受过≥2线治疗的HER2阳性GEA患者，维迪西妥单抗可使患者ORR达到24.4%，中位OS达到7.6个月¹⁸。基于此，2022版CSCO胃癌指南已将维迪西妥单抗列为HER2阳性胃癌患者三线及三线以上治疗的II级推荐方案。
小结
HER2是GEA治疗中的重要靶点，HER2靶向治疗也正在迅速发展。曲妥珠单抗的应用显著改善了晚期胃癌患者的生存预后，但随之而来的耐药性问题阻碍了HER2靶向治疗的进一步应用。近年来ADC药物正蓬勃发展，或许会为胃癌患者提供更多更好的治疗选择，满足更多的患者需求，进一步改善患者生存。
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